Paclitaxel
C47H51NO14 853,91
Ácido bencenopropanoico, -(benzoilamino)--hidroxi-, 6,12b-bis(acetiloxi)-12-(benzoiloxi)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahidro-4,11-d ihidroxi-4a,8,13,13-tetrametil-5-oxo-7,11-metano-1H-ciclodeca[3,4]benzo[1,2-b]oxet-9-ilo éster, [2aR-[2a,4,4a,6,9(R*,S*),11,12,12a,12b]]-.
(2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-1,2a,3,4,4a,6,9,10,11,12,12a,12b-Dodecahidro-4,6,9,11,1 2,12b-hexahidroxi-4a,8,13,13-tetrametil-7,11-metano-5H-ciclodeca[3,4]-benzo[1,2-b]oxet-5-ona 6,12b-diacetato, 12-benzoato, 9-éster con (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina [33069-62-4].
Paclitaxel contiene no menos del 97,0 por ciento y no más del 102,0 por ciento de C47H51NO14, calculado sobre una base anhidra y sin disolventes.
[Precaución-El paclitaxel es citotóxico. Se debe tener mucho cuidado para evitar inhalar partículas de Paclitaxel y exponer la piel a ellas.]
Embalaje y almacenamiento-Conservar en recipientes herméticos y resistentes a la luz y almacenar a temperatura ambiente controlada.
Etiquetado-El etiquetado indica el tipo de proceso utilizado para producir el material y el ensayo de compuestos relacionados que cumple el material.
Estándares de referencia USP<11>-
ER Endotoxina USP
USP Paclitaxel RS Haga clic para ver la estructura
ER Compuesto Relacionado A de Paclitaxel USP
Cefalomanina.
ER Compuesto Relacionado B de Paclitaxel USP
10-Desacetilo-7-Epipaclitaxel.
ER Mezcla de Impurezas de Paclitaxel USP
Mezcla de paclitaxel y los siguientes compuestos relacionados: análogo de propilo, cefalomanina, análogo de sec-butilo, análogo de n-butilo, análogo de bencilo, bacatina VI, análogo de pentilo y 7-epipaclitaxel.
Identificación-
R: Absorción de infrarrojos <197K>.
B: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de ensayo corresponde al del cromatograma de la Preparación estándar, tal como se obtiene en el Ensayo.
Rotación específica 781S: entre 49,0 y 55,0 a 20ºC, calculada sobre una base anhidra y sin disolventes.
Solución de prueba: 10 mg por ml, en metanol.
Pruebas de enumeración microbiana<61>y pruebas para microorganismos específicos<62>-El recuento microbiano aeróbico total no supera las 100 ufc por g. Cumple con los requisitos de las pruebas de ausencia de Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, especies de Salmonella y Escherichia coli.
Endotoxinas bacterianas 85-No contiene más de 0,4 unidades de endotoxinas USP por mg de paclitaxel.
Agua, Método Ic<921>: no más del 4,0%.
Residuo por ignición<281>: no más del 0,2%.
Metales pesados, Método II<231>: 0,002%.
Compuestos relacionados-
prueba 1 (para material etiquetado como aislado de fuentes naturales)-Si el material cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba 1 de compuestos relacionados de la USP.
Diluyente-Prepárese según se indica en el ensayo.
Solución A-Preparar acetonitrilo filtrado y desgasificado.
Solución B-Preparar agua filtrada y desgasificada.
Fase móvil-Utilice mezclas variables de Solución A y Solución B según las indicaciones del sistema cromatográfico. Realice ajustes si es necesario (consulte Idoneidad del sistema en Cromatografía 621).
Solución de idoneidad del sistema-Disolver cantidades pesadas con precisión de ER Compuesto Relacionado A de Paclitaxel USP y ER Compuesto Relacionado B de Paclitaxel USP en metanol para obtener una solución que tenga concentraciones conocidas de aproximadamente 10 µg de cada uno por ml. Transferir 5,0 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 50 ml, diluir a volumen con diluyente y mezclar.
Solución estándar-Disolver, con la ayuda de sonicación, una cantidad pesada con precisión de ER Paclitaxel USP en Diluyente y diluir cuantitativamente, y gradualmente si es necesario, con Diluyente para obtener una solución que tenga una concentración conocida de aproximadamente 5 µg por ml.
Solución de prueba-Utilice la preparación de ensayo.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía<621>)-El cromatógrafo líquido está equipado con un detector de 227-nm y una columna de 4,6-mm × 25-cm que contiene un relleno L43 de 5-μm. El caudal es de aproximadamente 2,6 ml por minuto. La temperatura de la columna se mantiene a 30ºC. El cromatógrafo se programa como sigue.
Tiempo (minutos) Solución A (%) Solución B (%) Elución
0–35 35 65 isocrático
35–60 35®80 65®20 gradiente lineal
60–70 80®35 20®65 gradiente lineal
70–80 35 65 Cromatografía isocrática de la solución de idoneidad del sistema y registre las respuestas de los picos según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,78 para el compuesto relacionado A de paclitaxel y 0,86 para el compuesto relacionado B de paclitaxel (en relación con el tiempo de retención para paclitaxel obtenido de la solución de prueba); y la resolución, R, entre el compuesto relacionado A de paclitaxel y el compuesto relacionado B de paclitaxel no es inferior a 1,0. Cromatografía la solución estándar y registra las respuestas de los picos como se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es superior al 2,0 %.
Procedimiento-Inyecte un volumen (aproximadamente 15 µL) de la solución de prueba en el cromatógrafo, registre el cromatograma y mida las áreas de los picos principales. Calcule el porcentaje de cada impureza en la porción de Paclitaxel tomada mediante la fórmula:
100(viernes / ru)
en el que F es el factor de respuesta relativa para cada pico de impureza (consulte la Tabla 1 para conocer los valores); ri es el área del pico para cada impureza individual; y rU es el área del pico de paclitaxel.
Tabla 1
Tiempo de retención relativo Factor de respuesta relativo (F) Nombre Límite (%)
0,24 1,29 Baccatina III 0,2
0,53 1,00 10-Desacetilpaclitaxel 0,5
0,57 1,00 7-Xilosilpaclitaxel 0,2
0,78 1,26 Cefalomanina (compuesto relacionado A del paclitaxel) a11
0,78 1,26 2'',3''-Dihidrocefalomanina a21
0,86 1,00 10-Desacetilo-7-epipaclitaxel (compuesto relacionado B del paclitaxel) 0,5
1,10 1,00 Análogo bencilo3 b12
1,10 1,00 3'',4''-Dehidropaclitaxel C b22
1,40 1,00 7-Epicefalomanina 0,3
1,85 1,00 7-Epipaclitaxel 0,5
1 La resolución puede ser incompleta para estos picos, dependiendo de las cantidades relativas presentes; la suma de a1 y a2 no supera el 0,5%.
2 La resolución puede ser incompleta para estos picos, dependiendo de las cantidades relativas presentes; la suma de b1 y b2 no supera el 0,5%.
3 Se asigna el siguiente nombre químico al compuesto relacionado, análogo bencilo: Baccatina III 13-éster con ácido (2R,3S)-2-hidroxi-3-fenil-3-(2-fenilacetilamino)propanoico.
Además de no exceder los límites para las impurezas relacionadas con el paclitaxel en la Tabla 1, no se encuentra más del 0,1 % de cualquier otra impureza individual; y no se encuentra más del 2,0% del total de impurezas.
Prueba 2 (para material etiquetado como producido mediante un proceso semisintético): si el material cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba 2 de compuestos relacionados de la USP.
Diluyente-Utilice acetonitrilo.
Solución A-Utilice una mezcla filtrada y desgasificada de agua y acetonitrilo (3:2).
Solución B-Utilice acetonitrilo filtrado y desgasificado.
Fase móvil-Utilice mezclas variables de Solución A y Solución B según las indicaciones del sistema cromatográfico. Realice ajustes si es necesario (consulte Idoneidad del sistema en Cromatografía 621).
Solución de idoneidad del sistema-Disolver cantidades pesadas con precisión de ER Paclitaxel USP y ER Compuesto Relacionado B de Paclitaxel USP en diluyente, agitando y sonicando si es necesario, para obtener una solución que tenga concentraciones conocidas de aproximadamente 0,96 mg y 0,008 mg por ml, respectivamente.
Solución de prueba-Transfiera aproximadamente 10 mg de Paclitaxel, pesados ​​con precisión, a un matraz volumétrico de 10-mL, disuélvalos y diluya con diluyente a volumen, agitando y sonicando si es necesario, y mezcle.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía 621): el cromatógrafo líquido está equipado con un detector de 227 nm y una columna de 4,6 mm × 15 cm que contiene un relleno L1 de 3 µm. El caudal es de aproximadamente 1,2 ml por minuto. La temperatura de la columna se mantiene a 35ºC. El cromatógrafo se programa como sigue.
Tiempo (minutos) Solución A (%) Solución B (%) Elución
0-20 100 0 isocrático
20-60 100®10 0®90 gradiente lineal
60-62 10®100 90®0 gradiente lineal
62-70 100 0 cromatografía isocrática de la solución de idoneidad del sistema y registrar las respuestas de los picos como se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,94 para el compuesto relacionado B de paclitaxel y 1,0 para paclitaxel; la resolución, R, entre el compuesto relacionado B de paclitaxel y paclitaxel no es inferior a 1,2; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es superior al 2,0%.
Procedimiento-Inyecte por separado volúmenes iguales (aproximadamente 15 µL) del diluyente y la solución de prueba en el cromatógrafo, registre los cromatogramas y mida las áreas de todos los picos. Ignore los picos debidos al diluyente. Calcule el porcentaje de cada impureza en la porción de Paclitaxel tomada mediante la fórmula:
100(viernes/noche)
en el que F es el factor de respuesta relativa para cada impureza (consulte los valores en la Tabla 2); ri es el área del pico para cada impureza obtenida de la solución de prueba; y rs es la suma de las áreas de todos los picos obtenidos de la solución de prueba.
Tabla 2
Tiempo de retención relativo Factor de respuesta relativo (F) Nombre Límite (%)
0,11 1,24 10-Desacetilbacatina III 0,1
0,20 1,29 Baccatina III 0,2
0,42 1,39 Fotodegradante2 0,1
0,47 1,00 10-Desacetilpaclitaxel 0,5
0,80 1,00 2-Debenzoilpaclitaxel-2-pentenoato 0,7
0,921 1,00 Anillo de oxetano abierto, acetilo y benzoilo migrados2 x1
0,921 1,00 10-Acetoacetilpaclitaxel x2
0,941 1,00 10-Desacetilo-7-epipaclitaxel (compuesto relacionado B del paclitaxel) x3
1,37 1,00 7-Epipaclitaxel 0,4
1,45 1,00 10,13-Bissidechainpaclitaxel2 0,5
1,54 1,00 7-Acetilpaclitaxel 0,6
1,80 1,75 13-Tes-bacatina III 0,1
2,14 1,00 7-Tes-paclitaxel 0,3
1 La resolución puede ser incompleta para estos picos, dependiendo de las cantidades relativas presentes; la suma de x1, x2 y x3 no supera el 0,4%.
2 Los siguientes nombres químicos se asignan a los compuestos relacionados Fotodegradante; Se abrió el anillo de oxetano, migraron acetilo y benzoílo; y 10,13-Bissidechainpaclitaxel:
Fotodegradante
(1R,2R,4S,5S,7R,10S,11R,12S,13S,15S,16S)-2,10-diacetiloxi-5,13-dihidroxi-4,16,17,17-tetra metil-8-oxa-3-oxo-12-fenilcarboniloxipentaciclo[11.3.1.01,11.04,11.07,10]heptadec-15-ilo
(2R,3S)-2-hidroxi-3-fenil-3-(fenilcarbonilamino)propanoato
Se abrió el anillo de oxetano, migraron acetilo y benzoílo.
(1S,2S,3R,4S,5S,7S,8S,10R,13S)-5,10-diacetiloxi-1,2,4,7-tetrahidroxi-8,12,15,15-tetrametil-9-oxo-4-(fenilcarboniloximetil)triciclo[9.3.1.03,8]pentadec-11-en-13-ilo
(2R,3S)-2-hidroxi-3-fenil-3-(fenilcarbonilamino)propanoato
10,13-Bissidechainpaclitaxel
Baccatina III 13-éster con ácido (2R,3S)-2-hidroxi-3-fenil-3-(fenilcarbonilamino)propanoico, 10-éster con ácido (2S,3S)-2-hidroxi-3-fenil-3-(fenilcarbonilamino)propanoico
Además de no exceder los límites para las impurezas relacionadas con el paclitaxel en la Tabla 2, no se encuentra más del 0,1 % de cualquier otra impureza individual; y no se encuentra más del 2,0% del total de impurezas.
Prueba 3 (para material etiquetado como producido mediante un proceso de fermentación de células vegetales): si el material cumple con esta prueba, el etiquetado indica que cumple con la Prueba 3 de compuestos relacionados de la USP.
Solución A-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y acetonitrilo (3:2).
Solución B-Preparar acetonitrilo filtrado y desgasificado.
Fase móvil-Utilice mezclas variables de Solución A y Solución B según las indicaciones del sistema cromatográfico. Realice ajustes si es necesario (consulte Idoneidad del sistema en Cromatografía 621).
Solución de idoneidad del sistema-Disolver el ER Mezcla de Impurezas de Paclitaxel USP en acetonitrilo, sonicando si es necesario, para obtener una solución que tenga una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml.
Solución estándar-Disolver una cantidad pesada con precisión de ER Paclitaxel USP en acetonitrilo, sonicando si es necesario, para obtener una solución que tenga una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml.
Solución de prueba-Transfiera aproximadamente 10 mg de Paclitaxel, pesados ​​con precisión, a un matraz volumétrico de 10-mL. Disolver y diluir con acetonitrilo hasta completar el volumen, sonicando si es necesario y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía 621): el cromatógrafo líquido está equipado con un detector de 227 nm y una columna de 4,6 mm × 15 cm que contiene un relleno L1 de 3 µm. El caudal es de aproximadamente 1,2 ml por minuto. El cromatógrafo se programa de la siguiente manera.
Tiempo (minutos) Solución A (%) Solución B (%) Elución
0-28 100 0 isocrático
28-33 100®98 0®2 gradiente lineal
33–58 98®10 2®90 gradiente lineal
58-60 10 90 isocrático
60-63 10®100 90®0 gradiente lineal
63-70 100 0 cromatografía isocrática de la solución de idoneidad del sistema y registrar las respuestas de los picos según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre paclitaxel y análogo de bencilo no es inferior a 1,8. Cromatografía la solución estándar y registra las respuestas de los picos como se indica en el Procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es superior al 2,0 %. [Nota: a efectos de identificación de picos, los tiempos de retención relativos aproximados se dan en la Tabla 3. Los tiempos de retención relativos se miden frente a paclitaxel. ]
Tabla 3
Nombre Límite de tiempo de retención relativo (%)
Análogo propílico1 0,54 0,2
Cefalomanina (compuesto relacionado A del paclitaxel) 0,76 0,5
seg-Análogo de butilo2 0,81 0,2
n-Análogo de butilo3 0,89 0,1
Análogo bencilo 1,10 0,4
Baccatín VI 1,23 0,2
Análogo de pentilo4 1,31 0,2
7-Epipaclitaxel 1,51 0,4
1 El siguiente nombre químico se asigna al compuesto relacionado Análogo propílico: Baccatina III 13-éster con ácido (2R,3S)-3-butanoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropanoico.
2 Se asigna el siguiente nombre químico al compuesto relacionado sec-Análogo de butilo: Baccatina III 13-éster con ácido (2R,3S)-2-hidroxi-3-(2-metilbutanoilamino)-3-fenilpropanoico.
3 Al compuesto relacionado n-Análogo de butilo se le asigna el siguiente nombre químico:Baccatin III 13-éster con ácido (2S,3S)-2-hidroxi-3-(pentanoilamino)-3-fenilpropanoico.
4 Al compuesto relacionado Análogo de pentilo se le asigna el siguiente nombre químico: Baccatina III 13-éster con ácido (2R,3S)-3-(hexanoilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropanoico.
Procedimiento-Inyecte un volumen (aproximadamente 12 µL) de la solución de prueba en el cromatógrafo, registre el cromatograma y mida las áreas de todos los picos. Calcule el porcentaje de cada impureza en la porción de Paclitaxel tomada mediante la fórmula:
100(ri/ru)
en donde ri es la respuesta de cada impureza individual; y rU es la suma de las áreas de todos los picos obtenidos de la solución de prueba. Además de no exceder los límites para las impurezas relacionadas con el paclitaxel en la Tabla 3, no se encuentra más del 0,1 % de cualquier otra impureza individual; y no se encuentra más del 2,0% del total de impurezas.
Ensayo-
Diluyente-Preparar una mezcla de metanol y ácido acético (200:1).
Fase móvil-Preparar una mezcla filtrada y desgasificada de agua y acetonitrilo (11:9). Realice ajustes si es necesario (consulte Idoneidad del sistema en Cromatografía 621).
Preparación estándar-Disolver, usando sonicación si es necesario, una cantidad pesada con precisión de ER Paclitaxel USP en Diluyente y diluir cuantitativamente, y gradualmente si es necesario, con Diluyente para obtener una solución que tenga una concentración conocida de aproximadamente 1 mg por ml.
Preparación del ensayo - Transfiera aproximadamente 10 mg de paclitaxel, pesados ​​con precisión, a un matraz volumétrico de 10 - ml. Disolver en diluyente, usando sonicación si es necesario, diluir con diluyente a volumen y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía<621>)-El cromatógrafo líquido está equipado con un detector de 227-nm y una columna de 4,6-mm × 25-cm que contiene un relleno L43 de 5-μm. El caudal es de aproximadamente 1,5 ml por minuto. Cromatografía la preparación estándar y registra las respuestas de los picos como se indica en el Procedimiento: el factor de cola está entre 0,7 y 1,3; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es superior al 1,5%.
Procedimiento-Inyecte por separado volúmenes iguales (aproximadamente 10 µL) de la preparación estándar y de la preparación de ensayo en el cromatógrafo, registre los cromatogramas y mida las áreas de los picos principales. Calcule la cantidad, en mg, de C47H51NO14 en la porción de Paclitaxel tomada mediante la fórmula:
10C(rU/rS)
en la que C es la concentración, en mg por ml, de ER Paclitaxel USP en la Preparación estándar; y rU y rS son las respuestas máximas para paclitaxel obtenidas de la Preparación de ensayo y la Preparación estándar, respectivamente.