levetiracetam
C8H14N2O2 170,21
1-pirrolidinaacetamida, -etil-2-oxo-, (S)-;
()-(S)--Etil-2-oxo-1-pirrolidinaacetamida [102767-28-2].
DEFINICIÓN
El levetiracetam contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de C8H14N2O2, calculado sobre una base anhidra y libre de solventes.
IDENTIFICACIÓN
• A. Absorción de infrarrojos<197K>
• B. El tiempo de retención del pico principal de levetiracetam de la Solución muestra corresponde al del enantiómero S-de levetiracetam de la Solución de idoneidad del sistema, según se obtuvo en la prueba de Límite del Enantiómero R-de levetiracetam.
ENSAYO
• Procedimiento
Tampón: 2,7 g/L de fosfato monobásico de potasio en agua. Ajustar con hidróxido de potasio acuoso al 2% (p/v) a un pH de 5,5.
Solución A: Acetonitrilo y tampón (1:19)
Solución B: Acetonitrilo
Fase móvil: consulte la tabla de gradientes a continuación.
Tiempo (min) Solución A (%) Solución B (%)
0 100 0
3 100 0
20 71 29
Solución de idoneidad del sistema: 0,2 mg/mL de ER Levetiracetam USP y 0,08 mg/mL de ER Compuesto Relacionado A de Levetiracetam USP en Solución A. Prepárese disolviendo primero la cantidad requerida de ER Levetiracetam USP en un matraz volumétrico adecuado. Añadir el 10% del volumen del matraz de hidróxido de potasio 0,1 N. Dejar reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 min y luego neutralizar añadiendo ácido clorhídrico 0,1 N al 10% del volumen del matraz. Agregar la cantidad requerida de ER Compuesto Relacionado A de Levetiracetam USP, sonicar para disolver, diluir a volumen con Solución A y mezclar.
Solución estándar: 0,1 mg/mL de ER Levetiracetam USP en Solución A
Solución muestra: 0,1 mg/mL de Levetiracetam en Solución A
sistema cromatográfico
(Consulte Cromatografía<621>, Idoneidad del sistema).
Modo: LC
Detector: UV 205 nm
Columna: 4,6-mm × 15-cm; embalaje L1
Caudal: 0,9 ml/min
Tamaño de la inyección: 10 µL
Idoneidad del sistema
Ejemplo: solución de idoneidad del sistema
[Nota-Los tiempos de retención relativos se dan en la Tabla de impurezas 1.]
Requisitos de idoneidad
Desviación estándar relativa: no más de 1,0%
[Nota - Si no se pueden cumplir los criterios de idoneidad del sistema, se recomienda mantener la temperatura de la columna en 20ºC para estabilizar el sistema.]
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcule el porcentaje de C8H14N2O2 en la porción de levetiracetam tomada:
Resultado = [(rU/rS) × (CS/CU) × 100] F
rU = respuesta máxima de levetiracetam de la Solución muestra
rS = respuesta máxima de levetiracetam de la Solución estándar
CS = concentración de ER Levetiracetam USP en la Solución estándar (mg/mL)
CU = concentración de levetiracetam en la solución muestra (mg/mL)
F = porcentaje de levetiracetam R-enantiómero de la prueba de límite de levetiracetam R-Enantiómero
Criterios de aceptación: 98,0%-102,0% en forma anhidra y sin disolventes
IMPUREZAS
Impurezas inorgánicas
• Residuo en la ignición<281>: No más de 0,1%
• Metales pesados, Método II<231>: 20 ppm
Impurezas Orgánicas
• Procedimiento 1: Límite del compuesto relacionado B de levetiracetam
[Nota-Realice esta prueba sólo si el compuesto relacionado B de levetiracetam es una impureza del proceso conocida.]
Tampón: 1,22 g de 1-decanosulfonato de sodio en 1 litro de agua que contiene aproximadamente 1,3 ml de ácido fosfórico. Ajustar con hidróxido de potasio al 20% (p/v) a un pH de 3,0.
Fase móvil: Acetonitrilo y Tampón (3:17)
Solución de idoneidad del sistema: 2 mg/mL de ER Compuesto Relacionado B de Levetiracetam USP en fase móvil
Solución estándar: 0,002 mg/mL de ER Compuesto Relacionado B de Levetiracetam USP en fase móvil
Solución muestra: 2,0 mg/mL de Levetiracetam en Fase móvil
sistema cromatográfico
(Ver Cromatografía 621, Idoneidad del sistema).
Modo: LC
Detector: UV 200 nm
Columna: 4,6-mm × 25-cm; embalaje L1
Caudal: 1,0 ml/min
Tamaño de inyección
Idoneidad del sistema: 10 µL
Análisis: 50 µL
Idoneidad del sistema
Ejemplo: solución de idoneidad del sistema
[Nota - El tiempo de retención del compuesto relacionado B de levetiracetam es de 9 min.]
Requisitos de idoneidad
Factor de cola: No más de 3,0
[Nota - Si se observa una cola significativa del pico del compuesto relacionado B de levetiracetam (superior a 3,0), se recomienda mantener la temperatura de la columna a 27ºC para estabilizar el sistema.]
Desviación estándar relativa: no más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcule el porcentaje del compuesto relacionado B de levetiracetam en la porción de levetiracetam tomada:
Resultado = (rU/rS) × (CS/CU) × (Mr1/Mr2) × 100
rU = respuesta máxima del compuesto relacionado B de levetiracetam de la Solución muestra
rS = respuesta máxima del compuesto relacionado B de levetiracetam de la Solución estándar
CS = concentración de ER Compuesto Relacionado B de Levetiracetam USP en la Solución estándar (mg/mL)
CU = concentración de levetiracetam en la solución muestra (mg/mL)
Mr1 = peso molecular de la base libre del compuesto relacionado B de levetiracetam, 102,1
Mr2 = peso molecular del compuesto relacionado B de levetiracetam, 138,6
Criterios de aceptación: No más de 0,10%
[Nota-La cantidad medida de compuesto relacionado B de levetiracetam debe incluirse en las impurezas totales en la prueba de impurezas orgánicas, Procedimiento 2.]
• Procedimiento 2
Tampón, Solución A, Solución B, Fase móvil, Solución de idoneidad del sistema y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en el Ensayo.
Solución estándar: 0,005 mg/mL de ER Levetiracetam USP en Solución A
Solución muestra: 5 mg/mL de Levetiracetam en Solución A
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcule el porcentaje de cada impureza en la porción de levetiracetam tomada:
Resultado = (rU/rS) × (CS/CU) × (1/F) × 100
rU = respuesta máxima de cada impureza de la Solución muestra
rS = respuesta máxima de levetiracetam de la Solución estándar
CS = concentración de ER Levetiracetam USP en la Solución estándar (mg/mL)
CU = concentración de levetiracetam en la solución muestra (mg/mL)
F = factor de respuesta relativa (ver Tabla de impurezas 1)
[Nota-Ignore cualquier pico con un tiempo de retención relativo de 0,19 o menos.]
Criterios de aceptación
Impurezas individuales: consulte la Tabla de impurezas 1.
Impurezas totales: no más de 0,4%
Tabla de impurezas 1
Nombre Tiempo de retención relativo Factor de respuesta relativo Criterios de aceptación, no más (%)
Piridina-2-ol a 0,37 1,0 0,025
Ácido levetiracetamb 0,62 1,2 0,3
Levetiracetam 1,00 - -
Compuesto relacionado del levetiracetam Ac 1,25 0,35 0,05
Cualquier impureza individual no especificada - 1,0 0,05
a No incluido en el límite total de impurezas.
b Ácido (S)-2-(2-Oxopirrolidin-1-il)butanoico. Incluido en el límite total de impurezas.
c (S)-N-(1-Amino-1-oxobutan-2-il)-4-clorobutanamida. Incluido en el límite total de impurezas solo si el compuesto relacionado B de levetiracetam es una impureza de proceso conocida.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• Determinación de agua, Método Ia<921>: No más de 0,5%
• Límite de levetiracetam R-Enantiómero
Fase móvil: n-Hexano y alcohol deshidratado (4:1)
Solución de idoneidad del sistema: 0,1 mg/mL de ER Mezcla Racémica de Levetiracetam USP en fase móvil
Solución estándar: 0,05 mg/mL de ER Levetiracetam USP en fase móvil
Solución muestra: 10 mg/mL de Levetiracetam en Fase móvil
sistema cromatográfico
(Consulte Cromatografía<621>, Idoneidad del sistema).
Modo: LC
Detector: UV 215 nm
Columna: 4,6-mm × 25-cm; 10-μm empaquetadura L51
Caudal: 1,0 ml/min
Tamaño de la inyección: 20 µL
Idoneidad del sistema
Ejemplo: solución de idoneidad del sistema
[Nota-Los tiempos de retención relativos para el enantiómero R de levetiracetam y el enantiómero S de levetiracetam son 0,55 y 1,0, respectivamente.]
Requisitos de idoneidad
Resolución: No menos de 4.0 entre R- y S-enantiómeros
[Nota - Si se observa una pérdida de resolución (menos de 4,0), se recomienda mantener la temperatura de la columna en 25ºC para estabilizar el sistema.]
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcule el porcentaje de levetiracetam R-enantiómero en la porción de levetiracetam tomada:
Resultado = (rU/rS) × (CS/CU) × 100
rU = respuesta máxima del enantiómero R de levetiracetam de la Solución muestra
rS = respuesta máxima de levetiracetam de la Solución estándar
CS = concentración de ER Levetiracetam USP en la Solución estándar (mg/mL)
CU = concentración de levetiracetam en la solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: No más de 0,8%
REQUISITOS ADICIONALES
• Envasado y almacenamiento: Conservar en recipientes bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente.
• Estándares de referencia USP<11>
Levetiracetam ER USP
ER Mezcla Racémica de Levetiracetam USP
Una mezcla 1:1 de levetiracetam S-enantiómero-(2S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida y levetiracetam R-enantiómero (2R)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida.
ER Compuesto Relacionado A de Levetiracetam USP
(S)-N-(1-Amino-1-oxobutan-2-yl)-4-clorobutanamida.
C8H14ClNO3 207,65
ER Compuesto Relacionado B de Levetiracetam USP
(S)-2-Clorhidrato de aminobutanamida.
C4H10N2O·HCl 138,6