Desde que Meenvin informó sobre la preparación de DMF-DMA (N,N-Dimetilformamida dimetilacetal) en 1956, DMF-DMA se ha convertido en un reactivo de uso frecuente en síntesis orgánica.
DMF-DMA se usa ampliamente en la construcción de anillos heterocíclicos de cinco o seis miembros en reacciones de cierre de anillos. DMF-DMA tiene una reacción suave y un alto rendimiento, especialmente para compuestos de alta resistencia.
La estructura general de los compuestos de amida acetal es la siguiente:
El más utilizado es DMF-DMA y DMF-DEA, el acetal de amida se hidroliza fácilmente, se puede esterificar, amidina, alquilación y ciclación.
El átomo de carbono central de DMF-DMA está conectado con tres heteroátomos con gran electronegativo, lo que le hace tener una fuerte actividad electrófila. Bajo la acción del ácido, el grupo alcoxi se desprende fácilmente y se obtienen iones positivos con una actividad electrofílica más fuerte. La reacción de DMF-DMA consiste principalmente en una reacción de metilación y una reacción de formación.
"One-carbon Syntheson" de DMF-DMA
En la reacción de cierre de bucle que involucra DMF-DMA, DMF-DMA a menudo proporciona solo un átomo de carbono en el producto, por lo que DMF-DMA puede considerarse como una síntesis de carbono.
DMF-Reacción de esterificación DMA
La esterificación con DMF-DMA permite que varios ácidos carboxílicos generen fácilmente ésteres alquílicos o arílicos C1-20, y los subproductos se pueden separar fácilmente mediante destilación.
Se esterificaron ácido adípico y DMF-DMA a 80 grados durante dos horas. El acetal de amida es una opción ideal para la esterificación de algunos ácidos carboxílicos con impedimento estérico o mala estabilidad.
Reacción de amidinación DMF-DMA y protección de aminas primarias.
Los acetales de amida pueden reaccionar no solo con aminas primarias, sino también con amidas, carbamatos y sulfonamidas para formar enlaces de hidrocarburos.
Tales como: 2, 4-dimetilanilina y DMF-DMA a 80 grados pueden eliminar rápidamente el metanol para formar compuestos de dimetamidina.
DMF-DMA también se puede utilizar como grupo de protección de amina primaria, grupo de protección de amina primaria (2 N-H toda protección). Probablemente la mayoría de la gente piensa en ftalilo, anillo pirrol, doble Boc, doble PMB, etc., pero la protección DMF-DMA de amina primaria, en algunos casos también es un esquema de protección muy útil, sin protección solo se necesita una mezcla de TFA.
Protección amino - 13 introducción de la base de protección común, experiencia de selección de la base de protección, rango de uso, condiciones de introducción, condiciones de eliminación resumen compartido
DMF-DMA reacciona con grupos metilo y metileno activos para formar dobles enlaces carbono-carbono
Fenilmetilación de DMF - DMA
Reacciones de compuestos heterocíclicos en DMF - DMA
El acetal de amida como donante de carbono único se puede utilizar para sintetizar diversos compuestos complejos y sustancias naturales biomiméticas. Con amida acetales se pueden sintetizar: 1,2,4 triazol, 1,2,4 triazolona, derivados aminoheterocíclicos, pirimidina, pirimidina, indoles, piridina, quinolina, tiazol, oxazolona, isooxazol, 1,2,4-triazona, piranona, pirazina, pirazina y otras series de derivados heterocíclicos de amoníaco. También se sintetizan oxígeno, compuestos heterocíclicos de azufre.
Según el tipo de reacción química, la aplicación del acetal de amida en la síntesis de compuestos heterocíclicos se puede dividir en los siguientes tres aspectos.
(1): amida acetal y amina, amida, reacción de lípido carbamato, genera una variedad de anillos heterocíclicos
Reacción de amidoacetal y amina al intermedio de formamidina, y luego reacción de anillo nucleofílico intramolecular para generar varios heterociclos, o formamidina e hidrazina, hidroxilamina, 1, 2, uno o dos haluros de alquilo que contienen dos grupos activos de compuestos más una cadena de carbono larga, y luego un anillo intramolecular.
Síntesis de compuestos heterocíclicos mediante la reacción de amida acetales y amidas, como la síntesis de derivados de 1,2,4 monotriazol. Primero, el acetal reacciona con la amida para formar N,N'tritradil y luego se anula con fenilhidrazina para formar derivados de l,2,4 monotriazol.
Los acetales de amida reaccionan con ácido carbámico o acetato para formar anillos heterocíclicos que contienen cloro. Intermedio diactivo formado por la reacción de un acetal de amida con un éster aminoetílico: n.n-dimetil-n 'alquil-carboximetilformamidina, que reacciona con hidrazina o hidrazina sustituida. Por ejemplo, para la preparación de 1,2,4 triazinona-6, la ecuación se muestra a continuación. Si lo reaccionas con un nitro-formato obtienes 1,2,4 triazolona-5.
Mecanismo de reacción para la formación de 1,2,4 triazolona-5
La composición de 1.2.4- triazolidina-5 son dos pasos. Primero, el carbamato de etilo y los acetales de diformaldehído DMF forman el intermedio Nn-dimetil-n-etoxi-formamidina. En segundo lugar, el grupo amino de la fenilhidrazina ataca al carbono de la formamidina, que pierde -N (CH3). Luego, el amoníaco en el anillo de benceno cerca de la fenilhidrazina ataca el carbono en el grupo carbono, formando un anión de oxígeno, y el par solitario de electrones en el oxígeno desciende, pierde el grupo etoxi y produce 1,2, 4-triazolona-5.
(II) Preparación de compuestos heterocíclicos mediante la reacción de amida acetal y amida.
Este es el método de síntesis de impurezas más reportado en las últimas décadas. La acción del amida acetal es equivalente al reactivo de Grignard, pero la condición de reacción del amida acetal es simple y suave.
El acetal de amida tiene dos grupos activos, alta reactividad y reacción activa de metilo y metileno para formar intermedios de amidina, que puede ser una reacción adicional, cierre del anillo, y el reactivo de Grignard y la reacción de metileno, solo alargando la cadena de carbono, no pueden ser más reacciones. Por ejemplo, síntesis de derivados de furanocroona.
(3): amida acetal e hidroxilo, reacción del compuesto sulfhidrilo para generar oxígeno, compuestos heterocíclicos de azufre
La síntesis anterior de furohutanona es un buen ejemplo de la generación acetal de derivados de enamina y un grupo hidroxilo mediante la separación del polo endolateral, lo que da como resultado una heteramina que contiene oxi:. Otro ejemplo: catecol y DMF -- DMA forma anillos que contienen oxígeno en presencia de diclorometano.
La reacción del DMF -- DMA y o-mercaptoanilina pueden producir un anillo heterocíclico que contiene azufre, la fórmula de reacción es la siguiente
Estudio de caso de reacción de cierre de anillo DMF-DMA y reacción personal
(1) Batcho-Síntesis de indol de Leimgruber
Preparación de diversos derivados de Vindol a partir de o-nitrotolueno.
Mecanismo de reacción
En primer lugar, el dimetilacetal de dimetilformamida, los iones negativos del grupo metoxi salen para producir un intermedio más reactivo. Es atacado por carboaniones formados por la desprotonación del onitrotolueno metil hidrógeno y pierde el metanol para obtener la enilamina antes mencionada. El producto de este paso, la enamina, se asemeja a un alqueno con sustituyentes aceptores y donadores de electrones unidos en ambos lados (la olefina de empuje es fuertemente polar y a menudo de color rojo oscuro debido al amplio rango de conjugación en la molécula. En el segundo paso de la reacción, el grupo nitro se reduce a un grupo amino, seguido de ciclación y eliminación para obtener el producto final.
(2) Imágenes compuestas de derivados de piridina.
(3) Síntesis de derivados de pirazol.