Betadex sulfobutil éter sódico
C42H70-nO35·(C4H8SO3Na)n 2163 cuando n = 6,5
Éteres de beta ciclodextrina sulfobutil, sales de sodio;
Beta ciclodextrina sulfobutil éter sódico [182410-00-0].
DEFINICIÓN
Betadex sulfobutil éter sódico se prepara mediante alquilación de betadex utilizando 1,4-butano sultona en condiciones básicas.
El grado promedio de sustitución en betadex es no menos de 6,2 y no más de 6,9.
Contiene no menos de 95,0% y no más de 105,0% de C42H70-nO35·(C4H8SO3Na)n (n = 6,2-6,9), calculado en base anhidra.
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN INFRARROJA<197K>
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la solución estándar, tal como se obtiene en la Valoración.
• C. Cumple con los requisitos de la prueba de Grado Medio de Sustitución.
• D. PRUEBAS DE IDENTIFICACIÓN-GENERAL, Sodio<191>
ENSAYO
• PROCEDIMIENTO
Fase móvil: nitrato de potasio 0,1 M en una mezcla de acetonitrilo y agua (1:4)
Solución estándar: 10 mg/mL de ER Betadex Sulfobutil Éter Sódico USP en Fase móvil
Solución muestra: 10 mg/mL de Betadex Sulfobutil Éter Sódico en Fase móvil
sistema cromatográfico
(Consulte Cromatografía<621>, Idoneidad del sistema).
Modo: LC
Detector: índice de refracción
Temperatura del detector: 35 ± 2°
Columna: columna analítica de 7,8-mm × 30-cm; embalaje L37. [NOTA-Enjuague la columna con una solución de acetonitrilo y agua (1:9) al finalizar la serie de análisis.]
Caudal: 1,0 ml/min
Tamaño de la inyección: 20 µL
Idoneidad del sistema.
Muestra: Solución estándar
Requisitos de idoneidad
Desviación estándar relativa: no más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcule el porcentaje de betadex sulfobutil éter sódico [C42H70-nO35·(C4H8SO3Na)n] en la porción de Betadex sulfobutil éter sódico tomada:
Resultado = (rU/rS) × (CS/CU) × 100
rU = respuesta máxima para betadex sulfobutil éter
sodio de la Solución muestra
rS = respuesta máxima para betadex sulfobutil éter
sodio de la Solución estándar
CS = concentración de éter sulfobutílico Betadex USP
ER Sodio en la Solución estándar (mg/mL)
CU = concentración de Betadex Sulfobutil Éter Sódico en la Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 95,0%~105,0% en base anhidra
IMPUREZAS
• METALES PESADOS, Método II<231>: No más de 5 ppm
• LÍMITE DE BETA CICLODEXTRINA (BETADEX)
Solución A: hidróxido de sodio 25 mM
Solución B: hidróxido de sodio 250 mM y nitrato de potasio 1 M
Fase móvil: Ver Tabla 1.
Tabla 1

Solución estándar: 2 µg/mL de ER Beta Ciclodextrina USP
Solución muestra: 2 mg/mL de Betadex Sulfobutil Éter Sódico
sistema cromatográfico
(Consulte Cromatografía<621>, Idoneidad del sistema y cromatografía iónica<1065>.)
Modo: IC
Detector: Amperometría pulsada (celda amperométrica con electrodo de trabajo de oro y electrodo de referencia de plata)
columna
Guarda: 4,0-mm × 5-cm intercambio-anión; embalaje L61
Analítico: 4,0-mm × 25-cm intercambio aniónico;
embalaje L61
Temperatura de la columna: 50 ± 2°
Caudal: 1,0 ml/min
Tamaño de la inyección: 20 µL
Forma de onda para detector amperométrico pulsado: consulte la Tabla 2.
Tabla 2

Idoneidad del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de idoneidad
Desviación estándar relativa: no más de 5,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcule el porcentaje de beta ciclodextrina (betadex) en la porción de Betadex Sulfobutil Éter Sódico tomada:
Resultado = (rU/rS) × (CS/CU) × F × 100
rU = respuesta máxima para la beta ciclodextrina de la Solución muestra
rS = respuesta máxima de beta ciclodextrina de la Solución estándar
CS = concentración de ER Beta Ciclodextrina USP en la Solución estándar (μg/mL)
CU = concentración de Betadex Sulfobutil Éter Sódico en la Solución muestra (mg/mL)
F = factor de conversión (10-3 mg/μg)
Criterios de aceptación: No más de 0,1%
• LÍMITE DE 1,4-BUTANO SULTONA
Solución de estándar interno: 0,25 µg/mL de dietilsulfona
Solución madre estándar A: 0,5 µg/mL de 1,4-butano sultona
Solución madre estándar B: 1,0 µg/mL de 1,4-butano sultona
Solución madre estándar C: 2,0 µg/mL de 1,4-butano sultona
Solución madre de muestra: 250 mg/mL de Betadex Sulfobutil Éter Sódico en la solución de estándar interno
Solución blanco y Soluciones muestra A, B, C y D:
Siga la Tabla 3 para colocar las cantidades de Solución de estándar interno, cada Solución madre estándar, Solución madre de muestra, agua o cloruro de metileno en cada tubo de ensayo de vidrio con tapón. [NOTA-Es adecuado un tubo de ensayo de 10-mL con tapa de rosca.] Mezcle en un mezclador vórtex cada tubo de ensayo durante 30 s y déjelo reposar durante al menos 5 minutos o hasta la separación completa de la fase. Extraiga la fase orgánica en un vial de GC y séllelo. [NOTA-Con mucho cuidado, tome la mínima cantidad posible de fase acuosa.] Las cantidades añadidas de 1,4-butano sultona en las Soluciones muestra A, B, C y D son 0,5, 1,0, 2,0 y 0 µg, respectivamente.
Tabla 3

[NOTA-Prepárese inmediatamente antes de su uso.]
sistema cromatográfico
(Consulte Cromatografía<621>, Idoneidad del sistema).
Modo: GC
Detector: Ionización de llama
Columna: columna capilar de sílice fundida de 0,32-mm × 25-m; Capa de fase G46 de 0,5-μm
Temperatura
Detector: 270°
Puerto de inyección: 200°
Columna: Ver el programa de temperatura en la Tabla 4
Tabla 4
Temperatura inicial (°) Rampa de temperatura (°/min) Temperatura final (°) Tiempo de mantenimiento a temperatura final (min)
100 10 200 -
200 35 270 5
Gas portador: helio, normalmente a una presión de entrada de 12 psi
Tamaño de la inyección: 1,0 µL
Tipo de inyección: inyección dividida durante 0,5 min, luego dividida a 50 ml/min. [NOTA-Se recomienda el uso de un revestimiento de inyección splitless adecuado.]
Idoneidad del sistema
Muestra: Solución muestra B
[NOTA - Los tiempos de retención relativos para la dietilsulfona y la 1,4-butanosulfona son 0,7 y 1,0, respectivamente.]
Requisitos de idoneidad
Desviación estándar relativa: no más de 10,0%
Análisis
Muestras: Solución blanco, Soluciones de muestra A, B, C y D
Corrija la proporción de respuestas de pico de 1,4-butano sultona a dietilsulfona en la Solución muestra A, B, C o D restando la proporción de respuestas de pico de 1,4-butano sultona a etil sulfona en la Solución blanco. Grafique la relación corregida entre la respuesta del pico de 1,4-butano sultona y la respuesta del pico de dietilsulfona en la Solución muestra A, B, C o D, versus la cantidad agregada, en µg, de 1,4-butano sultona. Extrapola la recta que une los puntos de la gráfica hasta que se encuentre con el eje de cantidades. La distancia entre este punto y la intersección de los ejes representa la cantidad de 1,4-butanosulfona, A, en µg, en la porción de 4-mL de Solución madre de muestra. Calcule el contenido de 1,4-butano sultona en la porción de Betadex Sulfobutil Éter Sódico tomada:
Resultado = A/(VExt × CU × F)
A = determinado arriba
VExt = volumen de la Solución madre de muestra utilizada en el paso de extracción, 4,0 ml
CU = concentración de Betadex Sulfobutil Éter Sódico en la Solución madre de la muestra (mg/mL)
F = factor de conversión (10-3 g/mg)
Criterios de aceptación: hidroxibutano-1-ácido sulfónico, o no más de 0,5 ppm
• LÍMITE DE CLORURO DE SODIO, ÁCIDO 4-HIDROXIBUTANO-1-SULFÓNICO Y BIS(4-SULFOBUTIL)ÉTER DISODIO
Solución A: hidróxido de sodio 5 mM, desgasificar en un recipiente cerrado durante 15 min.
Solución B: hidróxido de sodio 25 mM, desgasificar en un recipiente cerrado durante 15 min.
Fase móvil: Ver Tabla 5
Tabla 5

Solución de lavado de columna A: citrato de sodio 50 mM
Solución de lavado de columna B: hidróxido de sodio 150 mM
Solución estándar: Prepare una solución que tenga concentraciones conocidas de 8 µg/mL de ER Cloruro de Sodio USP, 4 µg/mL de ácido 4-hidroxibutano-1-sulfónico y 4 µg/mL de bis(4-sulfobutil)éter disódico.
Solución muestra: 4 mg/mL de Betadex Sulfobutil Éter Sódico
sistema cromatográfico
(Consulte Cromatografía<621>, Idoneidad del sistema y cromatografía iónica<1065>.)
Modo: IC
Detector: Conductividad
Rango: 30 µS
Corriente: 100 mA
Columna: [NOTA-Al final de cada análisis, limpie la columna usando la solución de lavado de columna A a un caudal de 1 ml/min durante 35 min y luego usando la solución de lavado de columna B al mismo caudal durante 35 min.]
Guarda: 4,0-mm × 5,0-cm intercambio-anión; embalaje L61
Analítico: 4,0-mm × 25-cm intercambio aniónico; embalaje L61
Temperatura de la columna: 30°
Supresor: Autosupresor de aniones de micromembrana1 o un sistema de supresión química adecuado
Supresor: Autosupresión
Caudal: 1,0 ml/min
Tamaño de la inyección: 20 µL
Idoneidad del sistema
Muestra: Solución estándar
[NOTA-Los tiempos de retención relativos se proporcionan solo a título informativo. Los tiempos de retención relativos para el ion 4-hidroxibutano-1-sulfonato, el ion cloruro y el ion bis(sulfobutil)éter son 1,0, 1,4 y 8,6, respectivamente.]
Requisitos de idoneidad
Resolución: NLT 2.0
Desviación estándar relativa: no más de 10,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcule el porcentaje de cloruro de sodio, ácido 4-hidroxibutano-1-sulfónico o bis(sulfobutil)éter disódico en la porción de Betadex Sulfobutiléter sódico tomada:
Resultado = (rU/rS) × (CS/CU) × F × 100
rU = respuesta del pico para cloruro de sodio, ácido 4-hidroxibutano-1-sulfónico o bis(sulfobutil)éter disódico de la Solución muestra
rS = respuesta del pico para cloruro de sodio, 4-hidroxibutano-1-ácido sulfónico o bis(sulfobutil)éter disódico de la Solución estándar
CS = concentración de cloruro de sodio, 4-hidroxibutano-1-ácido sulfónico o bis(sulfobutil)éter disódico en la Solución estándar (μg/mL)
CU = concentración de Betadex Sulfobutil Éter Sódico en la Solución muestra (mg/mL)
F = factor de conversión (10−3 0 100 0 mg/μg)
Criterios de aceptación
Cloruro de sodio: no más de 0,2%
4-Hidroxibutano-1-ácido sulfónico: no más de 0,09%
Bis(sulfobutil)éter disódico: no más de 0,05%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS<85>: El nivel de endotoxinas bacterianas es tal que se puede cumplir con el requisito establecido en las monografías de formas farmacéuticas pertinentes en las que se utiliza Betadex Sulfobutil Éter Sódico. Cuando la etiqueta indica que Betadex Sulfobutyl Ether Sodium debe someterse a un procesamiento adicional durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables, el nivel de endotoxinas bacterianas es tal que se puede cumplir con el requisito establecido en las monografías de formas farmacéuticas pertinentes en las que se utiliza Betadex Sulfobutyl Ether Sodium.
• PRUEBAS DE ENUMERACIÓN MICROBIANA<61>y PRUEBAS PARA MICROORGANISMOS ESPECIFICADOS<62>: El recuento microbiano aeróbico total no excede 100 ufc/g, y el recuento total combinado de mohos y levaduras no excede 50 ufc/g. Cumple con los requisitos de la prueba de ausencia de Escherichia coli.
• CLARIDAD DE LA SOLUCIÓN
Solución de muestra: Solución al 30% (p/v)
Análisis: Examine la Solución muestra usando una caja de luz contra fondos blancos y negros, y registre la presencia de neblina, fluorescencia, fibras, motas u otra materia extraña.
Criterios de aceptación: La solución es clara y esencialmente libre de partículas de materia extraña.
• GRADO MEDIO DE SUSTITUCIÓN
Ejecutar electrolito: ácido benzoico 30 mM y ajustar a un pH que sea adecuado para el instrumento utilizado mediante la adición de tampón tris (hidroximetil) aminometano 100 mM.
[NOTA-Debido a la variación entre los capilares, no se especifica un único pH de electrolito universalmente aplicable.
En cambio, el pH óptimo asociado con cada capilar individual debe determinarse según el manual del instrumental.]
Solución estándar: 10 mg/mL de ER Betadex Sulfobutil Éter Sódico USP
Solución muestra: 10 mg/mL de Betadex Sulfobutil Éter Sódico
Procedimiento de enjuague capilar: utilice viales de electrolitos de procesamiento independiente para el enjuague capilar y el análisis de muestras. Realice enjuagues previos al análisis diariamente antes de cada análisis: enjuague el capilar con hidróxido de sodio 0,1 N durante 30 min, con agua durante no menos de 2 h y con electrolito Run durante no menos de 1 h. Realice enjuagues previos a la inyección antes de cada inyección de la siguiente manera. Enjuague el capilar con hidróxido de sodio 0,1 N durante no menos de 1 min y con electrolito Run durante no menos de 3 min. Si se utiliza un capilar nuevo, además de los enjuagues regulares descritos anteriormente, es necesario enjuagar el capilar nuevo antes de su primer uso. Enjuague el nuevo capilar con hidróxido de sodio 1 M durante 1 h, seguido de un enjuague con agua de 2 -h.
sistema electroforético
(Ver Electroforesis capilar<1053>.)
Modo: CE de alto rendimiento
Detector: UV inverso 200 nm, con un ancho de banda de 20 nm. [NOTA-Se puede utilizar como alternativa una longitud de onda de detección de 205 nm con un ancho de banda de 10 nm.]
Columna: Picos de sodio I–X (% del área del pico) Columna de sílice fundida de 50-μm × 50-cm
Temperatura de la columna: 25°
Tensión aplicada: rampa lineal de 0,00 a +30,00 kV durante 10 min, luego a 30 kV durante 20 min más
Tamaño de inyección: volúmenes iguales a 0,5 psi durante 10 s
Idoneidad del sistema
Muestra: Solución estándar
[NOTA - Consulte la Tabla 6 para conocer los tiempos de migración relativos aproximados para los picos de betadex sulfobutil éter sódico I a X (los picos de betadex sulfobutil éter sódico I, II, III, ..., X, contienen una molécula de beta ciclodextrina con 1, 2, 3, ..., 10 sustituyentes de sulfobutil, respectivamente). Los tiempos de migración relativos tienen fines informativos únicamente para ayudar en la identificación de los picos.]
Tabla 6

Requisitos de idoneidad
Resolución: No menos de 0,9, entre el pico IX de betadex sulfobutil éter sódico y el pico X de betadex sulfobutil éter sódico
Análisis
Muestras: Analizar electrolito, agua, Solución estándar y Solución muestra
Inyecte la Solución estándar y la Solución muestra aplicando una presión diferencial de 0,5 psi, equivalente a 34 mbar, durante 10 s, seguido de la inyección del electrolito de ejecución a 0,5 psi durante 2 s. [NOTA - Las inyecciones a presión deben realizarse con un vial de agua o electrolito en el extremo de salida del capilar.]
Registre los electroferogramas y mida las respuestas de los picos de los picos individuales de betadex sulfobutil éter sódico (I a X). Calcule el área del pico corregida, AI, para cada pico en el electroferograma:
Área de pico corregida A = Área de pico x Longitud capilar efectiva (cm) / Tiempo de migración
Normalice las áreas de pico corregidas presentando cada una como un porcentaje del área total de la envolvente de sustitución corregida:
Área Nomalizada, NA: A / n∑i=1 Ai x 100
n = nivel más alto de sustitución
Determine el grado promedio de sustitución:
Grado de sustitución promedio = n∑i=1 (Nivel de sustitución para pico x NA) / 100
Criterios de aceptación: 6,2 ~ 6,9 para el grado medio de sustitución
Para cada uno de los picos I-X de betadex sulfobutil éter sódico, consulte el rango límite (% de área del pico) en la Tabla 7.
Tabla 7

• PH<791>: 4,0-6,8, en una solución al 30 % (p/v) en agua libre de dióxido de carbono
• DETERMINACIÓN DEL AGUA, Método I<921>: No más de 10,0%
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en recipientes bien cerrados y almacenar a temperatura ambiente. Proteger de la humedad.
• ETIQUETADO: Etiquételo para indicar su uso en la fabricación de formas farmacéuticas inyectables.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP<11>
ER Beta Ciclodextrina USP
ER Betadex Sulfobutil Éter Sódico USP
ER Endotoxina USP
Cloruro de sodio USP RS■1S (NF30)