Cilastatina Sódica
C16H25N2NaO5S 380,44
2-Ácido heptenoico, 7-[(2-amino-2-carboxietil)tio]-2-[[(2,2-dimetilciclopropil)carbonil]amino]-, sal monosódica, [R-[R*,S*-(Z)]]-.
(Z)-7-[[(R)-2-amino-2-carboxietil]tio]-2-[(S)-2,2-dimetilciclopropanocarboxamido]-2-heptenoato [81129-83-1].
» La cilastatina sódica contiene no menos del 98,0 por ciento y no más del 101,5 por ciento de C16H25N2NaO5S, calculado sobre una base anhidra y sin disolventes.
Embalaje y almacenamiento- Consérvelo en recipientes para sólidos estériles como se describe en Inyecciones 1 y guárdelo en un lugar frío.
Etiquetado- Cuando esté destinado a usarse en la preparación de formas farmacéuticas inyectables, la etiqueta indica que es estéril.
Estándares de referencia USP<11>-
ER Sal de Amonio de Cilastatina USP
ER Endotoxina USP
Identificación-
R: El tiempo de retención del pico principal de cilastatina en el cromatograma de la Solución de prueba, obtenido en la prueba de pureza cromatográfica, corresponde al cromatograma de una preparación similar de ER Sal de Amonio de Cilastatina USP.
B: Encender una pequeña porción sobre un hilo de platino en una llama no luminosa: se imparte a la llama un color amarillo intenso.
Rotación específica<781S>: entre +41,5 y +44,5, en base anhidra y sin disolventes.
Solución de prueba: 10 mg por mL, en una mezcla de metanol y ácido clorhídrico (120:1).
Endotoxinas bacterianas<85>- Cuando la etiqueta indica que la cilastatina sódica es estéril, no contiene más de 0,17 unidades de endotoxina USP por mg de cilastatina.
Esterilidad<71>- Cuando la etiqueta indica que la cilastatina sódica es estéril, cumple con los requisitos cuando se prueba según lo indicado para la filtración por membrana en la Prueba de esterilidad del producto a examinar, utilizándose 6 g de muestra disueltos en 200 ml de líquido A.
pH<791>: entre 6,5 y 7,5, en solución (1 en 100).
Agua, Método I<921>: no más del 2,0%.
Metales pesados, Método II<231>: 0,002%.
Límite de disolventes-
Solución estándar interna- Transfiera 0,5 ml de alcohol n-propílico a un matraz aforado de 1000 -mL, diluya a volumen con agua y mezcle.
Solución estándar- Transferir 2,0 ml de acetona, 0,50 ml de metanol y 0,50 ml de óxido de mesitilo a un matraz volumétrico de 1000 ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Transferir 2,0 ml de esta solución y 2,0 ml de solución de estándar interno a un matraz aforado de 10 -ml, diluir a volumen con agua y mezclar. Esta solución contiene 316 µg de acetona, 79 µg de metanol y 86 µg de óxido de mesitilo por ml.
Solución de prueba- Transfiera aproximadamente 200 mg de cilastatina sódica, pesados ​​con precisión, a un matraz volumétrico de 10 ml, agregue 2,0 ml de solución de estándar interno y aproximadamente 5 ml de agua y disuelva agitando. Diluir a volumen con agua y mezclar.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía<621>)-El cromatógrafo de gases está equipado con un detector de ionización de llama y una columna capilar de 0,53-mm × 30-m, cuya pared interna está recubierta con una película de 1,0-μm de fase líquida G16. La temperatura de la columna se mantiene a 50ºC durante 2,5 minutos, luego se aumenta a una velocidad de 80ºC por minuto hasta 70ºC y se mantiene a 70ºC durante 0,5 minutos; la temperatura del puerto de inyección se mantiene a 160ºC; la temperatura del detector se mantiene a 250ºC; y se utiliza helio como gas portador a un caudal de aproximadamente 9 ml por minuto. Cromatografía la solución estándar y registra las respuestas de los picos como se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos son aproximadamente 0,26 para acetona, 0,35 para metanol, 0,67 para alcohol n-propílico y 1,0 para óxido de mesitilo; y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas, determinada a partir de las relaciones de área de pico de cada analito con respecto al alcohol n-propílico, no es superior al 5,0%.
Procedimiento-Inyecte por separado volúmenes iguales (aproximadamente 1 µL) de la Solución estándar y la Solución de prueba en el cromatógrafo, utilizando la técnica de lavado con disolvente (agua); registrar los cromatogramas; y medir las áreas de los picos de acetona, metanol, alcohol n-propílico y óxido de mesitilo. Calcule los porcentajes de acetona, metanol y óxido de mesitilo en la porción de Cilastatina Sódica tomada por la fórmula:
(C/W)(RU/RS)
donde C es la concentración, en µg por ml, del analito apropiado en la Solución estándar; W es la cantidad, en mg, de cilastatina sódica tomada para preparar la solución problema; y RU y RS son las relaciones de área de los picos del analito correspondiente al alcohol n-propílico obtenidos de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente. No se encuentra más del 1,0% de acetona; no se encuentra más del 0,5% de metanol; y no se encuentra más del 0,4% de óxido de mesitilo.
Pureza cromatográfica-
Solvente- Usa agua.
Solución A- Preparar una mezcla de ácido fosfórico diluido (1 en 1000) y acetonitrilo (700:300), pasar a través de un filtro que tenga una porosidad de 0,5 µm o más fina y desgasificar.
Solución B- Utilice ácido fosfórico diluido (1 en 1000). Pasar a través de un filtro que tenga una porosidad de 0,5 µm o más fina y desgasificar.
Fase móvil- Utilice mezclas variables de Solución A y Solución B según las indicaciones del sistema cromatográfico. Realice ajustes si es necesario (consulte Idoneidad del sistema en Cromatografía<621>).
Solución de prueba- Prepare una solución de cilastatina sódica en disolvente con una concentración de aproximadamente 1,6 mg por ml.
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía<621>)-El cromatógrafo líquido está equipado con un detector de 210-nm y una columna de 4,5-mm × 25-cm que contiene el relleno L1. La columna se mantiene a una temperatura constante de aproximadamente 50ºC. El caudal es de aproximadamente 2 ml por minuto. El cromatógrafo se programa de la siguiente manera.
tiempo
(minutos) Solución A
(%) Solución B
(%) Elución
0 15 85 equilibrio
0-30 15®100 85®0 gradiente lineal Cromatografía la solución de prueba y mide las respuestas de los picos como se indica en el Procedimiento: el factor de capacidad, k¢, no es inferior a 10; la eficiencia de la columna determinada a partir del pico de cilastatina no es inferior a 3000 platos teóricos; y el factor de cola no es superior a 4,5.
Procedimiento- Inyecte por separado volúmenes iguales (aproximadamente 20 µL) de la solución de prueba y el disolvente en el cromatógrafo, registre los cromatogramas y mida las áreas de los picos. Calcular la pureza cromatográfica, en porcentaje, de la porción de Cilastatina Sódica tomada mediante la fórmula:
100 rC / (rT rB rA)
en la que rC es el área del pico de cilastatina obtenida de la solución de prueba; rT es la suma de las áreas de todos los picos obtenidos de la solución de prueba; rB es la suma de las áreas de todos los picos obtenidos del Solvente; y rA es la respuesta del pico, si lo hay, de sustancias no retenidas, como la acetona, en el frente del disolvente obtenido de la solución de prueba: se encuentra no menos del 98,5%. Calcule el porcentaje de cada impureza en la porción de Cilastatina Sódica tomada mediante la fórmula:
100ri / (rT rB rA)
en el que ri es el área del pico para cada impureza en el cromatograma obtenido de la solución de prueba y los demás términos son como se definen anteriormente: no se encuentra más del 0,5% de cualquier impureza individual.
Ensayo- Transfiera aproximadamente 300 mg de cilastatina sódica, pesados ​​con precisión, a un vaso de precipitados adecuado, agregue 30 ml de metanol y disuélvalo agitando. Añadir 5 ml de agua y valorar potenciométricamente con ácido clorhídrico 0,1 N hasta un pH de aproximadamente 3. Luego valorar con hidróxido de sodio 0,1 N hasta que se observen tres puntos de inflexión. Calcule la diferencia de títulos, en ml, entre el primer y el tercer punto de inflexión. Cada mL de hidróxido de sodio 0,1 N equivale a 19,022 mg de C16H25N2NaO5S.