CANDESARTÁN CILEXETIL
Candesartanum cilexetili
C33H34N6O6 Señor 611
[145040-37-5]
DEFINICIÓN
(1RS)-1-[[(Ciclohexiloxi)carbonil]oxi]etilo
2-etoxi-1-[[2′-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxilato.
Contenido: 99,0 por ciento a 101,0 por ciento (sustancia anhidra).
PRODUCCIÓN
Dado que las N-nitrosaminas están clasificadas como probables carcinógenos humanos, se debe evitar o limitar en la medida de lo posible su presencia en candesartán cilexetilo. Por este motivo, se espera que los fabricantes de candesartán cilexetilo para uso humano realicen una evaluación del riesgo de formación de N-nitrosamina y contaminación durante su proceso de fabricación; Si esta evaluación identifica un riesgo potencial, se debe modificar el proceso de fabricación para minimizar la contaminación e implementar una estrategia de control para detectar y controlar las impurezas de N-nitrosamina en candesartán cilexetilo. El capítulo general 2.5.42. N-Nitrosaminas en sustancias activas está disponible para ayudar a los fabricantes.
PERSONAJES
Aspecto: polvo blanco o casi blanco.
Solubilidad: prácticamente insoluble en agua, fácilmente soluble en cloruro de metileno y ligeramente soluble en etanol anhidro.
Muestra polimorfismo (5.9).
IDENTIFICACIÓN
Espectrofotometría de absorción infrarroja (2.2.24).
Comparación: candesartán cilexetilo CRS.
Si los espectros obtenidos muestran diferencias, disolver la sustancia a examinar y la sustancia de referencia por separado en etanol anhidro R, evaporar hasta sequedad y registrar nuevos espectros utilizando los residuos.
PRUEBAS
Sustancias relacionadas. Cromatografía líquida (2.2.29). Prepare las soluciones inmediatamente antes de su uso.
Mezcla de disolventes: agua R, acetonitrilo R (40:60 V/V).
Solución de prueba. Disolver 20 mg de la sustancia a examinar en 50,0 ml de la mezcla de disolventes.
Solución de referencia (a). Diluir 1,0 ml de la solución de prueba a 100,0 ml con la mezcla de disolventes. Diluya 1,0 ml de esta solución a 10,0 ml con la mezcla de disolventes.
Solución de referencia (b). Disuelva 5 mg de candesartán cilexetilo para la idoneidad del sistema CRS (que contiene impurezas A, B y F) en la mezcla de disolventes y diluya hasta 10 ml con la mezcla de disolventes.
Solución de referencia (c). Disolver 2,5 mg de candesartán cilexetilo para la identificación del pico CRS (que contiene impurezas G y H) en la mezcla de disolventes y diluir a 5 ml con la mezcla de disolventes.
Columna:
- tamaño: l = 0,15 m, Ø = 3,9 mm;
- Fase estacionaria: gel de sílice octadecilsililo finalizado para
cromatografía R (4 μm).
Fase móvil:
- fase móvil A: ácido acético glacial R, agua para
cromatografía R, acetonitrilo R (1:43:57 V/V/V);
- fase móvil B: ácido acético glacial R, agua para
cromatografía R, acetonitrilo R (1:10:90 V/V/V);
Tiempo (min) Fase móvil A (porcentaje V/V) Fase móvil B (porcentaje V/V)
0 - 3 100 0
3 - 33 100 → 0 0 → 100
33 - 40 0 100
Caudal: 0,8 ml/min.
Detección: espectrofotómetro a 254 nm.
Inyección: 10 μL.
Identificación de impurezas: utilice el cromatograma suministrado con candesartán cilexetilo para la idoneidad del sistema CRS y el cromatograma obtenido con la solución de referencia (b) para identificar los picos debidos a las impurezas A, B y F; utilice el cromatograma suministrado con candesartán cilexetilo para la identificación de picos CRS y el cromatograma obtenido con la solución de referencia (c) para identificar los picos debidos a las impurezas G y H.
Retención relativa con referencia a candesartán cilexetilo
(tiempo de retención = aproximadamente 11 min): impureza G = aproximadamente 0,2;
impureza A = aproximadamente 0,4; impureza B = aproximadamente 0,5;
impureza F = aproximadamente 2,0; impureza H = alrededor de 3,5.
Idoneidad del sistema: solución de referencia (b):
- resolución: mínimo 4,0 entre los picos debido a las impurezas A y B.
Límites:
- factores de corrección: para el cálculo del contenido, multiplicar las áreas de los picos de las siguientes impurezas por el factor de corrección correspondiente: impurezas A y G = 0,7;
impureza H = 1,6;
- impureza B: no más de 3 veces el área del pico principal en el cromatograma obtenido con la solución de referencia (a) (0,3 %);
- impurezas F, G: para cada impureza, no más del doble del área del pico principal en el cromatograma obtenido con la solución de referencia (a) (0,2 %).
- impurezas A, H: para cada impureza, no más de 1,5 veces el área del pico principal en el cromatograma obtenido con la solución de referencia (a) (0,15 %);
- impurezas no especificadas: para cada impureza, no más que el área del pico principal en el cromatograma obtenido con la solución de referencia (a) (0,10 %);
- total: no más de 6 veces el área del pico principal en el cromatograma obtenido con la solución de referencia (a) (0,6 %);
- límite de desprecio: 0,5 veces el área del pico principal en el cromatograma obtenido con la solución de referencia (a) (0,05 %).
Agua (2.5.32): máximo 0,3 por ciento, determinado sobre 60,0 mg.
Cenizas sulfatadas (2.4.14): máximo 0,1 por ciento, determinado sobre 1,0 g.
ENSAYO
Disolver 0,500 g en 60 mL de ácido acético glacial R. Titular inmediatamente con ácido perclórico 0,1 M, determinando el punto final potenciométricamente (2.2.20) en el 1er punto de inflexión.
1 mL de ácido perclórico 0,1 M equivale a 61,1 mg de C33H34N6O6.
IMPUREZAS
Impurezas especificadas: A, B, F, G, H.
Otras impurezas detectables (las siguientes sustancias, si estuvieran presentes en un nivel suficiente, se detectarían mediante una u otra de las pruebas de la monografía. Están limitadas por el criterio de aceptación general para otras impurezas/no especificadas y/o por la monografía general Sustancias para uso farmacéutico (2034). Por lo tanto, no es necesario identificar estas impurezas para demostrar el cumplimiento. Véase también 5.10. Control de impurezas en sustancias para uso farmacéutico): C, D, E, I.
A. 2-etoxi-1-[[2′-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxilato,
B. (1RS)-1-[[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi]etilo 2-oxo-3-[[2′-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-carboxilato,
C. (1RS)-1-[[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi]etilo 3-[[2′-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-carboxilato,
D. (1RS)-1-[[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi]etilo 3-[[2′-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-carboxilato,
E. (1RS)-1-[[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi]etilo 2-etoxi-1-[[2′-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxilato,
F. (1RS)-1-[[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi]etilo 2-etoxi-1-[[2′-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxilato,
G. 2-etoxi-1-[[2′-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-ácido carboxílico (candesartán),
H. (1RS)-1-[[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi]etilo 2-etoxi-1-[[2′-[1-(trifenilmetil)-1H-tetrazol-5-il]bifenil-4-il]metilo]-1H-bencimidazol-7-carboxilato
(N-tritilcandesartán),
I. 2-etoxi-1-[[2′-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxilato.